Sala de lectura de ASCO | La Dra. Jill Kolesar analiza la ampliación de las pruebas de línea germinal para cánceres ginecológicos

Un estudio muestra que más de un tercio de las variantes patógenas de la línea germinal (PGV) identificadas mediante estrategias de prueba universales no se detectan en los métodos basados ​​en directrices, lo que sugiere la importancia de ampliar las pruebas de la línea germinal.

Varias iniciativas recomiendan ampliar las pruebas de la línea germinal para adolescentes y adultos jóvenes con cáncer, así como para pacientes con cáncer avanzado. Este enfoque también puede ser adecuado para pacientes con cánceres de endometrio, gastrointestinal, mama y colorrectal.

El Colegio Americano de Genómica y Genética Médica (ACMG) ha identificado genes médicamente procesables (principalmente asociados con el cáncer y las enfermedades cardiovasculares), denominados hallazgos secundarios. ACMG recomienda que los laboratorios clínicos informen sobre el PGV descubierto incidentalmente durante la secuenciación clínica del genoma completo y del exoma completo. Sin embargo, estas recomendaciones no se aplican a los descubrimientos de genes realizados durante la secuenciación de la investigación.

Publicado en Oncología de precisión JCOLa Dra. Jill Kolesar, directora de la Clínica de Medicina de Precisión del Centro Oncológico Markey de la Universidad de Kentucky, y sus colegas se propusieron evaluar la viabilidad de utilizar la junta institucional de tumores moleculares y los informes de los médicos oncológicos de los pacientes para estudiar los PGV menores identificados en la secuenciación. Los objetivos secundarios incluyen agregar hallazgos de la línea germinal potencialmente omitidos utilizando las pautas de pruebas genéticas de la línea germinal de la Red Nacional Integral del Cáncer y comparar con poblaciones de cáncer independientes.

En la siguiente entrevista, Kolesar describe la viabilidad de utilizar juntas de tumores moleculares e informes del equipo clínico para los hallazgos secundarios de PGV y analiza cómo esta estrategia identifica a más pacientes con PGV que los enfoques dirigidos por guías.

¿Qué aporta este estudio a la literatura?

Ciclista: Este es el primer informe de resultados de pacientes que se sometieron a pruebas de investigación de la línea germinal. Realizamos un estudio de cohorte intervencionista prospectivo que inscribió a participantes en Total Cancer Care, un estudio de cohorte observacional prospectivo multiinstitucional dirigido por la Red de Intercambio de Información sobre Investigación Oncológica (ORIEN), que tenían algún tipo de cáncer.

781 pacientes inscritos se sometieron a una secuenciación del exoma completo de la línea germinal de grado de investigación y a un análisis bioinformático para verificar la patogenicidad/posible PGV en cualquier gen. Una junta de tumores moleculares informa el PGV al oncólogo tratante y recomienda la derivación a un asesor genético autorizado y pruebas clínicas de confirmación.

Muchos pacientes son secuenciados y los datos se almacenan en grandes bases de datos y nunca se devuelven a los pacientes. Descubrimos que aproximadamente el 4% de los pacientes tenían genes de susceptibilidad al cáncer hereditarios procesables, de los cuales el 3,1% eran portadores heterocigotos de un síndrome de susceptibilidad al cáncer autosómico recesivo y el 1,8% tenían otros trastornos hereditarios PGV.Las pruebas dirigidas por las directrices omiten el 37,5% de la susceptibilidad al cáncer hereditario PGV, incluyendo BRCA1, BRCA2, MSH6, SDHAF2, SDHBy TP53 Variantes.

Desarrollamos un proceso para revisar los datos de los estudios de mutaciones, alertar a los médicos tratantes y derivar a los pacientes a asesores genéticos. Es posible devolver estos hallazgos.

Casi la mitad de los participantes (315) aceptaron que se informaran los resultados, y los resultados de todos los pacientes supervivientes se informaron al equipo clínico, la mitad de los cuales se enviaron a asesores genéticos autorizados. Entre los nueve pacientes que se sometieron a secuenciación de validación clínica, hubo concordancia entre todas las variantes estudiadas.

¿Qué implicaciones específicas tiene esto para las pacientes con cáncer de ovario y endometrio?

Ciclista: Las pacientes con cáncer de ovario o de endometrio tienen más probabilidades de tener genes de susceptibilidad al cáncer, y las recomendaciones actuales son evaluar a todos los pacientes para detectar la presencia de genes de susceptibilidad al cáncer. Identificar los genes de susceptibilidad al cáncer es fundamental. Comprender los genes de susceptibilidad al cáncer puede alterar las opciones de tratamiento del paciente y alertar a los familiares para que se hagan pruebas antes de un diagnóstico de cáncer, cuando las estrategias preventivas son efectivas.

¿Cómo ampliar el papel de los asesores genéticos?

Ciclista: Los asesores genéticos pueden realizar revisiones de rutina de la secuenciación de la investigación. Los pacientes con variantes predisponentes a enfermedades genéticas no asociadas al cáncer con frecuencia no son remitidos por los oncólogos tratantes o rechazan las pruebas, lo que sugiere que nuestra estrategia de informar variantes genéticas no asociadas al cáncer a los oncólogos por parte de las juntas de tumores moleculares no es un método confiable de retroalimentación de resultados. . Esto puede estar relacionado con la falta de un proceso clínico claro para derivar genes no cancerosos a asesores genéticos autorizados, o la percepción de falta de importancia de estos genes no cancerosos por parte de los oncólogos o pacientes con cáncer.

¿Cuál es su principal mensaje para los oncólogos en ejercicio?

Ciclista: La secuenciación de la línea germinal clínicamente confirmada y de grado de investigación es factible y puede afectar a los pacientes con cáncer y sus familiares que se someten a pruebas en cascada.

Los genes hereditarios de susceptibilidad al cáncer no son infrecuentes y, dada la cantidad de pacientes que se someten a la secuenciación del estudio, existe la necesidad de evaluar la secuenciación del estudio y devolver estos resultados a los pacientes.

Lea el estudio aquí.